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遗传性耳聋基因检测背景介绍

(1)什么是遗传性耳聋
遗传性耳聋(Hereditary Deafness)或者遗传性听力损伤(Hereditary Hearing Impairment)是指由基因突变或染色体畸变所导致的耳聋,这种疾病缺陷主要由于父母的遗传物质(包括染色体及位于其中的基因)发生了改变并传给后代引起,不论父母单方或者双方是耳聋患者,甚至仅是健康携带者,耳聋基因都会通过父母遗传给子女。另外,遗传性耳聋也可由患者本身遗传物质的自发突变或畸变引起,与父母的基因无关。

遗传性耳聋是一种高度遗传异质性疾病,相同表型的耳聋其致病基因可能会不同;甚至相同的耳聋致病基因,在不同的耳聋家系出现的突变位点也有不同;而且一个耳聋基因可能会对非综合征型及综合征型耳聋均有影响。遗传学家估计约有 250-300 个基因与耳聋有关[1] ,目前已明确的非综合征型耳聋易感基因超过 65 个[2]

据统计,每 1000 个新生儿中就有 1-3 位患有先天性耳聋[2],其中 60%  以上由遗传因素引起[3]。2006 年的第二次全国残疾人抽样调查数据显示,我国现有听力言语障碍的残疾人 2780 万,其中 7 岁以下聋儿 80 多万,并以每年约 3 万人递增[4]

「早发现,早预防,早治疗」是目前耳聋防治的指导原则。遗传性耳聋基因检测能够在第一时间明确受检者是否携带耳聋致病基因突变,指导耳聋患者或高风险人群的干预与治疗;同时通过对耳聋基因检测结果的分析,确定其遗传方式,计算耳聋再发风险,对患者家庭成员的患病风险、携带者风险、子代的再发风险作出准确评估,指导科学婚育,从源头上预防耳聋出生缺陷的发生。

全国范围的遗传性听力损失的流行病学调查数据表明,尽管遗传性耳聋具有广泛的遗传异质性,但大多数非综合征型耳聋仅由为数不多的几个基因突变所导致。中国人群中常见聋病致病基因以 GJB2、SLC26A4、MT-RNR1 与 GJB3 四个基因为主。

(2)4个常见耳聋基因简介
1)GJB2 基因
GJB2 是最早认识的与先天性重度耳聋相关的基因,在各个不同种族人群的极重度非综合征型听力损失患者中,单纯由GJB2基因突变导致的听力损失高达 50% 。近年来的报道发现有些族群有一定比例的轻度耳聋患者,少数有进行性的变化,可以表现为先天性聋、非先天性的语前聋、语后聋和迟发的听力下降,其发病年龄从 6-8 个月至 20 岁[5-6]。有些新生儿通过了标准的新生儿听力筛查,但随后出现 GJB2 突变导致的迟发性听力损失。GJB2 基因编码的 Connexin 26 蛋白是由六个单体组成的缝隙连接蛋白,广泛分布于耳蜗支持细胞和结缔组织。缝隙连接蛋白在毗邻细胞的表面构成细胞间的通道,与毛细胞至血管纹的钾离子循环有关。通过这些通道,钾离子被泵回到耳蜗内淋巴,从而维持耳蜗内淋巴电位并感知传入的声音。研究表明 GJB2 基因突变导致的听力损失具有较大的差异性,部分 GJB2 基因突变者的听力损失在新生儿期并无明显的表现。尽管目前已经发现 GJB2 基因有 100 多种突变[7],但大部分突变集中发生在少数位点上。在欧美人群中, 35delG 为遗传性耳聋患者的主要突变形式,占 GJB2 基因总突变的42.76%[8]。在中国人群中最常见的突变形式则为 235delC,占 GJB2 基因总突变的 68.90%[9],其次是 299_300delAT、176_191del16、35delG和167delT[9]。华大医学检测 GJB2 基因上共 5 个位点,这些位点在中国人群已发现的 GJB2 基因致聋突变中的频率超过 88.00% [9]

2)SLC26A4 基因
SLC26A4 是临床常见的大前庭水管综合征的致病基因。SLC26A4 基因突变也可导致相对较常见的 Pendred 综合征,该综合征的遗传方式为常染色体隐性遗传,其耳聋的发病多在新生儿期或幼年时期。除耳聋外,Pendred 综合征患者的另一临床特征为甲状腺肿大,是由于甲状腺细胞碘运输障碍造成的,甲状腺肿大多发生在青春期或成人期。因此,青春期的甲状腺肿和幼年的听力损失即成为 Pendred 综合征的典型特征。Pendred 综合征患者的耳蜗存在结构异常,可表现为 Mondini 畸形或前庭水管的扩大。部分患者单纯表现为前庭水管扩大合并耳聋,而无甲状腺肿的表现。已知 SLC26A4 基因有数以百计的突变形式,但中国聋哑人群中常见致病突变为 IVS7-2 A>G,在大前庭水管综合征患者中此突变的发生更为常见[10]。华大医学检测 SLC26A4 基因上共 11 个位点,这些位点在中国人群已发现的 SLC26A4 基因致聋突变中的频率超过 80.00%[11]

3)MT-RNR1 基因
MT-RNR1 为线粒体基因,编码 12S rRNA,其中 1555A>G 与 1494C>T 两个突变位点是氨基糖苷类药物的耳毒性敏感致病位点,携带此两位点的人群在接触氨基糖苷类药物后,可能会出现「一针致聋」。在美国,耳毒性药物相关的听力损失患者中,10% 具有 MT-RNR1 基因 1555A>G 突变;在西班牙,1555A>G 突变与 15%-20%  的家族性非综合征型听力损失有关[2],许多年老的家族成员即使没有使用氨基糖苷类药物也可发生因此突变导致的听力下降;在中国,药物性耳聋的发病率超出了原有的想象,通过对 1996~2008 年国内报道的各地区 A1555 G 突变流行病学调研文献的分析,发现感音神经性耳聋患者中 MT-RNR1 1555A>G 平均突变频率为 6.62% ,而在有氨基糖苷类抗生素药物应用史的耳聋患者中, MT-RNR1 1555A>G 平均突变频率为 13.53%[12]。同时在中国群体中还发现了 MT-RNR1 1494C>T 突变与药物性耳聋的关系,目前至少已经发现三个大的耳聋患者家系是由于该突变导致的[13-14]。因此,药物性耳聋导致的听力损失在我国影响人群较广,如果不应用分子手段筛查很难提前发现和预知。华大医学的检测包括了线粒体 MT-RNR1 基因中可导致药物性耳聋的这 2 个最常见突变位点。

4)GJB3 基因
GJB3 基因于 1998 年由中国的夏家辉院士等克隆定位,可引起常染色体显性或隐性遗传性非综合征性耳聋,被认为与高频听力下降有关[15]。GJB3 基因突变可导致进行性或迟发型中度至极重度耳聋。若筛查出该基因突变携带者,需定期监控听力情况,异常时需立即进行诊断与干预。华大医学的检测包括了 GJB3 基因中可导致后天性高频听力损失的 2 个最常见突变位点 (538 C>T与547 G>A) 。

 

参考文献:
【1】王秋菊, Mohamed A. HAMID. 耳内科疾病相关基础研究与诊治新进展 (上篇)[J]. 中华耳科学杂志, 2012,10(2):201-207.
【2】Morton C C, Nance W E. Newborn Hearing Screening — A Silent Revolution[J]. New England Journal of Medicine, 2006,354(20):2151-2164.
【3】Marazita M L, Ploughman L M, Rawlings B, et al. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population[J]. American Journal of Medical Genetics, 1993, 46(5):486-491.
【4】第二次全国残疾人抽样调查办公室. 第二次全国残疾人抽样调查主要数据手册, 2007.
【5】王秋菊, 赵亚丽, 兰兰, 等. 新生儿聋病基因筛查实施方案与策略研究 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2007,42(11):809-813.
【6】Snoeckx R L, Huygen P L M, Feldmann D, et al. GJB2 Mutations and Degree of Hearing Loss: A Multicenter Study[J]. The American Journal of Human Genetics, 2005,77(6):945-957.
【7】韩跃峰, 马士崟. GJB2基因突变在遗传性非综合征性耳聋中的研究进展 [J]. 医学综述, 2012,18(17):2774-2777.
【8】Putcha G V, Bejjani B A, Bleoo S, et al. A multicenter study of the frequency and distribution of GJB2 and GJB6 mutations in a large North American cohort[J]. Genetics in Medicine, 2007,9(7):413-426.
【9】Dai P, Yu F, Han B, et al. GJB2 mutation spectrum in 2063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment[J]. Journal of Translational Medicine, 2009,7(1):26.
【10】赵亚丽, 李庆忠, 翟所强, 等. 国人前庭水管扩大患者 SLC26A4基因的特异性突变[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2006,14(2):93-96.
【11】王国建. 耳聋基因诊断的临床实践 [D]. 中国人民解放军军医进修学院, 2008.
【12】纪育斌, 王秋菊, 兰兰, 等. 国内线粒体 DNA12SrRNA A1555 G突变的流行病学文献分析 [J]. 听力学及言语疾病杂志, 2010,18(1):6-10.
【13】Wang Q, Li Q, Han D, et al. Clinical and molecular analysis of a four-generation Chinese family with aminoglycoside-induced and nonsyndromic hearing loss associated with the mitochondrial 12S rRNA C1494T mutation[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006,340(2):583-588.
【14】Zhao H, Li R, Wang Q, et al. Maternally Inherited Aminoglycoside-Induced and Nonsyndromic Deafness Is Associated with the Novel C1494T Mutation in the Mitochondrial 12S rRNA Gene in a Large Chinese Family[J]. The American Journal of Human Genetics, 2004,74(1):139-152.
【15】Xia J H, Liu C Y, Tang B S, et al. Mutations in the gene encoding gap junction protein beta-3 associated with autosomal dominant hearing impairment[J]. Nature Genetics, 1998,20(4):370-373.